【人物与科研】催化剂控制的2,3-二取代吲哚与丙炔醇催化反应:3H-苯并[b]氮杂卓和轴手性四取代联烯的合成

导语

吲哚杂环是许多生物天然产物、药物和功能材料的重要亚结构，在吲哚骨架的选择性的N1-、C2-和C3-官能化中也发现了大量有趣的化学反应；但是通过N1−C2/C2−C3键的裂解，吲哚骨架的扩环反应研究相对较少。近日，南方科技大学李鹏飞课题组和香港科技大学孙建伟课题组共同开发了基于2,3-二取代吲哚与丙炔醇的催化反应。在TsOH或B(C₆F₅)₃催化剂存在下，2,3-二取代吲哚与3-炔基-3-羟基异吲哚酮通过选择性C2(sp²)-C3(sp³)环扩张反应顺利生成3H-苯并[b]氮杂卓。除此之外，降低催化剂酸性（如使用手性磷酸）中断了级联反应，得到了具有中心手性和轴手性的四取代联烯。相关成果以“Catalyst-Controlled Divergent Reactions of 2,3-Disubstituted Indoles with Propargylic Alcohols: Synthesis of 3H‑Benzo[b]azepines and Axially Chiral Tetrasubstituted Allenes”为题发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02642）。

前沿科研成果

催化剂控制的2,3-二取代吲哚与丙炔醇催化反应:3H-苯并[b]氮杂卓和手性四取代轴手性联烯的合成

吲哚骨架通过C2-C3键的裂解进行[5+2]扩环反应合成1-苯并[b]氮杂卓通常需要苛刻的反应条件，或者通过几个步骤制备的预官能化起始材料、需要超当量的添加剂。在这种情况下，非常需要一种催化剂控制的直接、温和、经济和环境友好的策略，用于吲哚[5+2]扩环反应合成1-苯并[b]氮杂卓。
炔丙醇作为有机合成中的重要合成子，已经成功地参与了广泛的有机催化反应。例如，Swamy课题组开发了一种对甲苯磺酸（TsOH）催化的吲哚与炔丙醇的C3烯基化反应（图1），随后是铜催化的氧化环扩张/分子内亲电取代，用于构建环戊[c]喹诺酮类。最近，在手性磷酸（CPA）催化炔丙醇通过原位脱水形成的亚甲基醌、氮杂亚甲基醌、吲哚亚胺亚甲基醌的反应领域取得了重大进展。然而，炔丙醇与2,3-二取代吲哚之间的反应未能构建具有高立体选择性的手性四取代联烯。
作者开发了由3-炔基-3-羟基异吲哚酮与2,3-二取代吲哚的CPA催化区域和对映选择性加成反应，并报告了催化剂控制的不同反应。在强酸作为催化剂的情况下，发生环化级联反应得到[5+2]环扩张产物。这与Swamy等的结果截然不同；特别地，环化产物的顺反构型依赖于底物的取代基。在较弱的Lewis酸催化下，该级联反应被中断，形成了四取代联烯；特别是在手性磷酸的催化下实现了高对映选择性、高非对映选择性地构建轴手性四取代联烯。

图1. 炔丙醇与吲哚的反应（来源：Organic Letters）

作者首先使用3-炔基-3-羟基异吲哚酮1a与甲基-2-苯基-吲哚2a对反应进行了探索。经过催化剂筛选、溶剂筛选后确定了以5 mol%对甲苯磺酸（TsOH）作为催化剂、二氯甲烷为溶剂的最优反应条件。在确定了最优反应条件后，以相对较大的底物用量考察了[5+2]扩环反应的范围（图2）。该反应条件表现出了极好的底物使用范围，并且产物的构型均为Z-式。

图2. Z-3H-苯并[b]氮杂卓的底物范围（来源：Organic Letters）

之后，作者发现2,3-二甲基吲哚2n与炔醇1a反应缓慢，而且生成了E-3H-苯并[b]氮杂卓4an，这一选择性受吲哚环上2位取代基的控制。通过进一步优化反应参数确认使用三(五氟苯基)硼（B(C₆F₅)₃）作为催化剂，少量水（有助于质子转移）作为添加剂，在较高温度下进行，可以将4an的产率提高到90%（图3）。

图3. E-3H-苯并[b]氮杂卓的底物范围（来源：Organic Letters）

同时，作者注意当减弱催化剂的酸性时，反应进程会被中断、得到四取代联烯。经过一系列条件优化，能够以83%的产率，98%的ee和>20:1的dr得到联烯5aa。该催化体系同样表现出优秀的底物适用性（图4）。3-炔基-3-羟基异吲哚酮1可以与吲哚2顺利反应，以中等至高的产率和优异的非对映体和对映体选择性得到手性四取代联烯。

图4. 四取代联烯的底物范围（来源：Organic Letters）

基于控制实验、结合课题组之前的工作，作者提出了一种可能的反应机制（图5）。反应初期，炔醇1的脱水和随后的1,4-加成过程都是可逆的。1,4-加成的立体选择性由手性酸催化剂（例如CPA）控制。联烯5在强酸作用下形成关键中间体KIs。高活性中间体KIs进一步重排，得到具有更稳定七元环结构的3H-苯并[b]氮杂卓3或4。值得注意的是，这些中间体KIs的优势构型由取代基R²控制。

图5. 反应机理（来源：Organic Letters）

总之，李鹏飞课题组与孙建伟课题组共同开发了一种基于3-炔基-3-羟基异吲哚酮与2,3-二取代吲哚之间的催化剂控制反应。在相对强酸催化剂的催化下，实现了吲哚的C2(sp²)-C3(sp³)环扩张反应。具体而言，使用TsOH作催化剂得到了具有Z-构型的3H-苯并[b]氮杂卓；而使用B(C₆F₅)₃作催化剂得到了具有E-构型的3H-苯并[b]氮杂卓。从机理上讲，这一过程涉及具有四元环的高活性中间体，这为吲哚C2−C3键的断裂提供了驱动力。此外，降低催化剂酸性可以中断该级联反应。特别是在手性磷酸催化下，该反应得到了具有相邻手性季碳立体中心和轴手性的四取代联烯。

南方科技大学李鹏飞副教授和香港科技大学孙建伟教授为论文的共同通讯作者。该工作得到了深圳市科技创新委员会、广东省本土创新创业团队、广东省重点实验室基金资助。

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李鹏飞副教授简介

李鹏飞，博士，副教授（研究员），深圳市海外高层次“孔雀计划”人才（B类）、深圳市“后备级”人才；于2009年中国科学院大连化学物理研究所获有机化学博士学位。2009-2011年先后在香港理工大学、香港浸会大学从事博士后研究工作。2012年起任南方科技大学化学系助理教授（副研究员），独立开展研究工作。2019年8月晋升为长聘副教授。该课题组致力于远程立体控制实现立体中心的高效构建，体现在新型有机催化剂的研发及应用、高附加值化学品的策略合成。

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